PATOFISIOLOGI DEMAM DENGUE

Demam Dengue merupakan infeksi virus yang ditransmisikan oleh nyamuk  Aedes aegypti dan Aedes albopictus.¹ Virus dengue (DEN) tersebut termasuk ke dalam single- stranded RNA virus dalam genus Flavivirus. Virus ini memiliki 4 serotipe, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4.² Berbagai serotipe virus dengue inilah yang dibawah oleh nyamuk dan ditularkan melalui gigitan. Ketika nyamuk pembawa virus dengue menggigit manusia, maka virus tersebut akan masuk ke dalam kulit. Di Kulit, virus tersebut akan bertemu sel yang berperan sebagai respon imun alami, yaitu Sel Langerhans. Sel Langerhans yang belum matang akan menangkap virus dengue dan virus tersebut akan bereplikasi disana. Kemudian, Sel Langerhans yang membawa virus dengue akan menuju ke kelenjar getah bening untuk berikatan dengan monosit dan makrofag disana, sehingga infeksi virus dapat diperkuat serta mampu disebarluaskan melalui limfatik. Sebagai hasil dari viremia ini, akan dihasilkan mediator inflamasi, yaitu bradykinin, serotonin, thrombin, serta histamin, sehingga memicu manifestasi klinis berupa demam³. Virus dengue ini juga dapat menstimulasi sel T dan antibody, sehingga dapat menyebabkan disfungsi sel endotel dan gangguan koagulasi darah. Akibatnya, hasil laboratorium didapatkan jumlah limfosit yang meningkat diikuti penurunan leukosit dan trombosit. Selain bermigrasi ke kelenjar getah bening, virus dengue juga menuju ke organ sasaran, yaitu sel kuffer hepar, endotel pembuluh darah, nodus limpatikus, sumsum tulang serta paru-paru melalui peredaran darah^2,4. Replikasi dan infeksi pada endotel mengakibatkan apoptosis. Pada hepatosit dan sel kuffer, replikasi virus yang terjadi menyebabkan nekrosis dan atau apoptosis pada hati, sehingga adanya nekrosis inilah yang menimbulkan gejala nyeri tekan hipokondriak kanan pada pasien. Sementara itu, replikasi pada sel stroma sumsum tulang menyebabkan gangguan pembentukan sel darah baru atau dikenal dengan proses hemopoiesis⁵.

Sesungguhnya, sasaran utama dari virus ini adalah monosit. Monosit secara normal di dalam tubuh berfungsi sebagai respon alami tubuh terhadap benda asing. Oleh karena itu, ketika virus masuk ke dalam tubuh, monosit akan menghasilkan IFN-alfa dan IFN-beta, sehingga keberadaan virus dapat ditekan. Namun, ketika virus sudah bereplikasi dan jumlahnya menjadi massif, maka monosit tidak mampu untuk menekan keberadaan virus tersebut. Akhrinya, dilepaskanlah pirogen oleh tubuh yang menyebabkan demam, peningkatan tekanan darah, muncul maculopapular rash yang menjadi manifestasi klinis dari demam dengue⁴. Perjalanan penyakit dengue ini dipengaruhi oleh faktor virus serta faktor host atau tubuh manusia itu sendiri. Sebagai faktor virus protein utama virus dengue yang ditargetkan oleh antibodi di dalam tubuh host yaitu terdiri dari Envelope (E), Precursor membrane protein (pre-M), dan Non structural protein 1 (NS1). Sedangkan untuk faktor host yang terlibat yaitu antibody dependent enhancement (ADE), antibody anti-NS1, sel T memori cross-reactive, serta autoimunitas. Kedua faktor tersebut akan berperan dalam memicu terjadinya suatu disfungsi sel endotel (kebocoran plasma), koagulopati, serta trombositopenia⁶.

            Pada beberapa kasus, terjadi infeksi dengue sekunder dengan manifestasi klinis yang lebih berat, yaitu demam yang lebih tinggi, trombosit yang lebih rendah, dan lebih rentan untuk jatuh kearah dengue syok sindrom⁷. Alasan terjadinya infeksi dengue sekunder ini belum banyak diketahui. Namun, beberapa penelitian mengatakan bahwa infeksi sekunder ini berkaitan dengan Antibody Dependent Enhancement (ADE)⁸. Ketika terjadi infeksi primer terhadap suatu serotipe dengue, maka tubuh akan menghasilkan antibodi untuk mengenali dan menetralisir serotipe virus tersebut. Jika infeksi sekunder ini terjadi akibat serotipe yang sama, maka antibodi terhadap serotipe tersebut masih dapat mengenali dan menetralisir. Akan tetapi, jika serotipe yang menginfeksi untuk kedua kalinya merupakan serotipe yang berbeda, maka antibodi dengan serotipe sebelumnya hanya dapat mengikat virus tersebut, namun tidak bisa menetralisirnya⁸. Antibody reaktif silang ini, akan mengakibatkan terbentuknya kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel makrofag, monosit, dan sel dendritik, sehingga terjadilah peningkatan replikasi virus yang dikenal dengan istilah Antibody Dependent Enhancement (ADE)⁹. Dapat terjadi badai sitokin akibat sel imun yag terinfeksi menghasilkan sangat banyak sitokin. Selain sitokin, dihasilkan juga protease. Sitokin dan protease inilah yang nantinya berperan dalam terjadinya peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV sekunder¹⁰.

Gambar 1. Patofisiologi Demam Dengue

DAFTAR PUSTAKA

1. Mansjoer, Arif & Suprohaita, Kapita Slekta Kedokteran Jilid II edisi 5. Fakultas Kedokteran UI : Jakarta, Media Aescullapius.2015.
2. WHO, Regional Office for South East Asia. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever: Revised and expanded edition. India;SEARO Technical Publication , 2011 .Series No. 60
3.  Kyle, J. L., P. R. Beatty, and E. Harris. 2007. Dengue virus infects macrophages and dendritic cells in a mouse model of infection. J. Infect. Dis. 195:1808-1817. [PubMed] [Google Scholar]
4. Balsitis, S. J., J. Coloma, G. Castro, A. Alava, D. Flores, J. H. McKerrow, P. R. Beatty, and E. Harris. 2009. Tropism of dengue virus in mice and humans defined by viral nonstructural protein 3-specific immunostaining. Am. J. Trop. Med. Hyg.80:416-424. [PubMed] [Google Scholar]
5. Martina BEE, Koraka P, Osterhaus ADME. Dengue virus pathogenesis: An integrated view. Clin Microbiol Rev. 2009;22(4):564–81.
6. Kularatne SA, Dalugama C. Dengue infection: Global importance, immunopathology and management. Clin Med. 2022 Jan;22(1):9–13.
7. Changal KH, Raina AH, Raina A, Raina M, Bashir R, Latief M, et al. Differentiating secondary from primary dengue using IgG to IgM ratio in early dengue: An observational hospital based clinico-serological study from North India. BMC Infect Dis. 2016;16(1):1-7. doi:10.1186/s12879-016-2053-6
8. Morens DM. Antibody-dependent enhancement of infection and the pathogenesis of viral disease. Clin Infect Dis. 1994;19(3):500-12. doi:10.1093/clinids/19.3.500
9. Rothman AL. Immunity to dengue virus: A tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms. Nat Rev Immunol. 2011;11(8):532-43. doi:10.1038/nri3014
10. Kurane I, Hebblewaite D, Brandt WE, Ennis FA. Lysis of dengue virus-infected cells by natural cell-mediated cytotoxicity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. J Virol. 1984;52(1):223-30. doi:10.1128/jvi.52.1.223-230.1984